5 Gründe, warum die Zelltherapie Antikörpern bei der Krebsimmuntherapie überlegen ist und wo der Einstieg lohnen könnte

Antikörper verdrängen mehr und mehr herkömmliche chemische Wirkstoffe gegen Krankheiten, da sie meist gezielter und besser wirken. Mit den beiden ersten CAR-T-Zulassungen aus dem letzten Jahr wurde aber sehr schnell klar, dass die Zelltherapie scheinbar noch effizienter insbesondere gegen Krebs wirkt, obwohl sie sehr komplex und relativ neu ist. Immer mehr Zelltherapien werden kommen, und es lohnt sich jetzt, bei den besten Unternehmen dabei zu sein.

Checkpoint-Inhibitoren

Unser Immunsystem verfügt sowohl über aktivierende als auch hemmende Signalwege. Bei Infektionen werden so Immunzellen z. B. aktiviert, um eindringende Viren abzutöten. Danach muss das Immunsystem aber wieder herab reguliert werden, um Autoimmunreaktionen zu verhindern, denn unsere Immunzellen sollen ja nicht unsere eigenen gesunden Zellen angreifen.

Tumore nutzen häufig solche hemmenden Signalwege (Immun-Checkpoints) aus, indem sie hemmende Botenstoffe oder inhibierende Rezeptoren produzieren, die als Wirkung eine Immunreaktion gegen den Tumor abschalten.

Diese Erkenntnis führte zur Entwicklung von Antikörpern, die speziell an solch inhibierende Rezeptoren binden und sie damit blockieren und so die Immunbremse aufheben. Bildet ein Tumor viele PD-L1-Rezeptoren, und bindet eine T-Zelle an ein typisches Krebsantigen, wird diese T-Zelle durch die Bindung des eigenen PD-1-Rezeptors an sein Gegenstück PD-L1 nicht aktiviert und bleibt stumm.

Hemmt man dagegen mit einem Checkpoint-Inhibitor entweder den PD-1 oder den PD-L1-Rezeptor, dann kann diese Immunbremse nicht mehr stattfinden, die T-Zelle wird aktiviert und schüttet ihre tödliche Fracht in die Tumorzelle aus. Checkpoint-Inhibitoren wirken also nicht direkt, sondern indirekt durch Steuerung der Immunantwort gegen Tumore.

Bisher gibt es 6 zugelassene Checkpoint-Inhibitoren (siehe Tab. 1), die nun vermehrt auch in Kombinationstherapien Anwendung finden, um die Ansprechhäufigkeit weiter zu erhöhen. Ihr Preis liegt bei ca. 100.000 Euro pro Patient und Jahr, während eine Zelltherapie deutlich teurer ist.

Tab. 1 Zugelassene Checkpoint-Inhibitoren

Zelltherapie

Das Jahr 2017 war das Jahr der ersten beiden Zulassungen von CAR-T-Therapien durch Novartis (WKN:904278) und der von Gilead Sciences (WKN:885823) übernommenen Kite Pharma. Beide Therapien richten sich gegen das B-Lymphozytenantigen CD19 und bekämpfen damit bestimmte Formen von Blutkrebs mit hoher Wirksamkeit.

Chimäre Antigenrezeptor-T-Zell (CAR-T)-Therapien sind Zelltherapie, Gentherapie und Immuntherapie zugleich. Es handelt sich hier um Immunzellen (T-Zellen) aus dem Patienten, die gentechnisch mittels Viren so verändert werden, dass sie Patienten-spezifische Tumorantigene erkennen und so die Krebszellen zerstören.

Diese ersten beiden CAR-T-Zelltherapien richten sich nicht ohne Grund gegen Blutkrebs, denn im flüssigen Milieu Blut können sich Zellen frei bewegen und die zu zerstörenden Tumorzellen leicht erreichen. Zudem können CAR-T-Zellen nur Antigene auf der Oberfläche von Tumorzellen erkennen, aber nicht im Inneren. Dadurch können CAR-T-Zellen nur für ca. 10 % der Krebserkrankungen zum Einsatz kommen.

Die weit überwiegende Zahl von Antigenen wird mit 90 % auf Rezeptoren des sogenannten Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) den Immunzellen präsentiert. Und diese können nur von spezifischen T-Zellrezeptoren (TCR) erkannt werden. Auf diese Technologie setzen Firmen wie Medigene (WKN:A1X3W0), Immunocore oder Adaptimmune (WKN:A14SUX), die hier mit führend sind.

Während viele Firmen auf T-Zellen des Patienten selbst setzen, entwickeln Biotechs wie Cellectis (WKN:A0MKPR), Celyad (WKN:A1W7Q9) und durch den Kauf der entsprechenden Lizenz von Celyad nun auch Novartis Zelltherapien mit T-Zellen aus gesunden Spendern. Die Vorteile dabei sind eine bessere Qualitätskontrolle, robuste Lieferkette und schnellere Verfügbarkeit.

All dies sollte helfen, die derzeitigen Preise von mehreren 100.000 US-Dollar auch durch Automatisierung und weitere Standardisierung deutlich senken zu können.

Einen Schritt weiter geht NantKwest (WKN:A14XC6), die auf eine Zelllinie natürlicher Killerzellen setzen. Die Vorteile: keine Zytokinstürme, Zellen sind leicht in großen Mengen zu produzieren, kein Krankenhausaufenthalt notwendig, mit CAR, TCR und Antikörpern kombinierbar und ab Lager verfügbar.

Warum die Zelltherapie überlegen sein wird

Die Zelltherapie wird sicherlich teurer als eine Behandlung mit Antikörpern wie Checkpoint-Inhibitoren bleiben, aber sie ist auch überlegen:

1. Checkpoint-Inhibitoren wirken meist nur bei einem geringen Prozentsatz an Patienten, während die Ansprechrate bei CAR-T-Zelltherapien bisher sehr hoch ist.
2. Checkpoint-Inhibitoren haben häufig extreme Nebenwirkungen wie Lebertoxizität etc. Bei CAR-T-Zelltherapien sind Nebenwirkungen auch erheblich, werden aber mit neuen TCRs sowie natürlichen Killerzellen mutmaßlich eher gering ausfallen.
3. Antikörper und CAR können nur an Antigene auf der Oberfläche von Krebszellen binden, während TCRs auch an intrazelluläre Antigene binden können, die für 90 % aller Krankheiten stehen.
4. Mit Zelltherapien lässt sich eine Personalisierte Medizin durchführen, die gezielter und damit effizienter sein wird.
5. Die Zelltherapie zeigt auch erste Erfolge bei soliden Tumoren, für die erheblicher Behandlungsbedarf besteht.

Daher bietet es sich jetzt an, sich genauer mit Biotechs wie Medigene, Adaptimmune, Cellectis, Celyad und NantKwest zu beschäftigen, da diese als erste einen Schritt weiter gehen bei der neuen Generation von zellbasierten Krebsimmuntherapien. Und bisherige klinische Daten sehen mehr als nur vielversprechend aus.