Tschüss, Novartis und Gilead: Hier kommen Fate und NantKwest

Seit dem letzten Jahr hat sich die zellbasierte Immuntherapie bei Blutkrebs mit gleich zwei Zulassungen etabliert. Die hohen Kosten von mehreren Hunderttausend US-Dollar pro Patient scheinen durch sehr hohe Ansprechraten und sogar Heilungen, die vorher nicht möglich waren, gerechtfertigt. Noch hat die Technologie ihre Tücken, die klar identifiziert sind, allerdings von manchen Biotechs bereits gelöst wurden. Erst dann wird der Masseneinsatz der Zelltherapie möglich, und es wird klare Gewinner geben.

Probleme der heutigen Zelltherapie

Das Jahr 2017 war das Jahr der ersten beiden Zulassungen von CAR-T-Therapien durch Novartis (WKN:904278) und der von Gilead Sciences (WKN:885823) übernommenen Kite Pharma. Beide Therapien richten sich gegen das B-Lymphozytenantigen CD19 und bekämpfen damit bestimmte Formen von Blutkrebs.

Allerdings sind die Nebenwirkungen extrem, und auch die Produktion selbst ist extrem schwierig. Warum? Erstens braucht es T-Zellen aus den schwerstkranken Patienten selbst, die dann innerhalb von drei Wochen gentechnisch verändert und vermehrt werden. Schließlich werden diese Zellen dem Patienten als Transfusion verabreicht.

In Tabelle 1 wird die heutige Situation mit zugelassenen CAR-T-Zelltherapien dargestellt im Vergleich zur Zelltherapie von morgen. Denn aktuelle Hauptprobleme liegen in der Abhängigkeit von T-Zellen des Patienten, schwieriger Qualitätskontrolle und Logistik sowie den horrenden Kosten.

Tab. 1: Vorteile einer zukünftigen zellbasierten Krebsimmuntherapie

Pfiffige Leser fragen sich zu recht, ob denn die Zelltherapie an sich überhaupt Zukunft hat oder ob sich nicht alternative Konzepte stattdessen durchsetzen werden.

Die zellbasierte Krebsimmuntherapie hat ihren Stellenwert bewiesen

Natürlich gibt es immer Weiterentwicklungen, denn wenn wir heutige Krebsmedikamente betrachten, so sind diese nicht mehr wie früher chemischer, sondern meist biologischer Natur. Und Immunzellen spielen bei den meisten neuen Therapien heute schon eine entscheidende Rolle.

Im Wesentlichen gibt es drei aktuelle Krebstherapiekonzepte, die sich rasend schnell durchsetzen:

1. Antikörper wie Rituxan, Herceptin, Erbitux und Darzalex binden an Oberflächenmoleküle (Antigene) bestimmter Krebszellen, die anschließend vom Immunsystem zerstört werden. In Bild 1 bindet eine natürliche Killerzelle (NK-Zelle) über ihren CD16-Rezeptor an die Antikörper und setzt dann Perforine frei, die die Krebszelle löchrig machen. Anschließend wird sie von freigesetzten Granzymen zerstört.

2. Checkpoint-Inhibitoren wie Opdivo oder Keytruda lösen die durch Krebszellen verursachte Immunblockade, indem sie an PD-1- bzw. PD-L1-Rezeptoren binden. Damit können Immunzellen nicht mehr von den Krebszellen stumm geschaltet werden, wodurch das Immunsystem wieder gegen die Krebszellen vorgehen kann.

3. Bei der bereits erwähnten CAR-T-Zelltherapie von Firmen wie Novartis, Gilead oder der von Celgene (WKN:881244) übernommenen Juno Therapeutics bindet die mit einem chimären Antigenrezeptor ausgestattete T-Zelle gezielt an ein Antigen der Tumorzellen und leitet damit die Zerstörung der Krebszelle ein.

Alle diese Therapien sind gezielter und wirkungsvoller als die Strahlentherapie allein, haben aber auch teils extreme Nebenwirkungen. Foolishe Anleger fragen sich natürlich nun, welches die Alternativen sind, die Unternehmen hier anbieten, und ob sich der Einstieg zu einem vernünftigen Risiko-Chance-Verhältnis lohnen könnte.

Die Zelltherapie von morgen

Statt der Abhängigkeit von Patientenzellen würde eine Zelltherapie von morgen auf einer Zelllinie basieren, die gezielt gentechnisch optimiert mit einheitlicher Qualität und in großen Mengen produziert und damit ab Lager für viele Patienten ohne Krankenhausaufenthalt verfügbar wäre.

Und das funktioniert tatsächlich, denn Biotechs wie Fate Therapeutics (WKN:A1W50M) oder NantKwest (WKN:A14XC6) haben genau solche klinischen Programme laufen. Und sie konnten erste sehr positive Daten liefern, sodass insbesondere diese beiden Unternehmen auf jede Watchlist gehören.

Dabei arbeitet Fate seit 2015 mit Juno und damit Celgene zusammen, um neue Zelltherapien zu entwickeln. Das Zellprodukt FATE-NK-100 wird in drei klinischen Phasen I gegen Akute Myeloische Leukämie (AML), Eierstockkrebs sowie in Kombination mit Antikörpern gegen verschiedene solide Tumoren gestestet. Diese natürlichen Killerzellen stammen noch aus gesunden Spendern und werden ex vivo pharmakologisch moduliert und vermehrt.

Ende März 2018 wurde berichtet, dass bei zwei bereits austherapierten Patientinnen mit Eierstockkrebs und ohne viel Hoffnung nach 28 Tagen die Krankheit nicht weiter fortschritt und der Tumor sich verkleinerte. Vorteil natürlicher Killerzellen ist, dass sie weder Zytokinstürme, Neurotoxizität noch GvHD (graft-versus-host disease), wie bei CAR-T-Zellen oft üblich, verursachen.

Eine Stufe weiter geht Fate mit der Entwicklung seiner Plattform induzierter pluripotenter Stammzellen (iPS). Eine einzige solche Stammzelle kann gezielt gentechnisch optimiert und schließlich in nahezu unbegrenzter Zahl produziert werden. Damit wären die Kriterien für eine Zelltherapie von morgen erfüllt. Leider befinden sich Programme solcher iPS-Zellen, die vor allem in Kombination mit Antikörpern und Checkpoint-Inhibitoren eingesetzt werden sollen, noch in der Vorklinik.

Einen Schritt weiter ist da NantKwest, deren natürliche Killerzellen eine klinische Phase I/II bereits erfolgreich abgeschlossen haben und damit in die finale klinische Phase III gehen können. Ziel ist hier die Behandlung des Merkelzellkarzinoms, eines seltenen bösartigen Hauttumors, für den es bisher keine befriedigenden Therapien gibt.

Darüber hinaus wurden bereits vier weitere Phase-I-Studien abgeschlossen, und es laufen aktuell mehr als unglaubliche 18 Phase-I-Studien. Und eine davon wird zusammen mit dem Universitätsklinikum Frankfurt/Main durchgeführt.

Die natürliche Killerzelllinie wurde dazu mit einem CAR so modifiziert, dass sie gezielt an Her2-Rezeptoren von Glioblastomen bindet. Her2 kommt in vielen soliden Tumoren wie Brustkrebs oder eben Glioblastomen in hoher Anzahl vor. Leider ist bei diesen Hirntumoren die Rückfallquote nach Entfernung des Tumors extrem hoch und das Überleben mit ca. 15 Monaten sehr gering.

Deshalb hofft man, durch direkte Injektion von Killerzellen in das Glioblastom das Tumorwachstum aufhalten und das Überleben signifikant verlängern zu können.

Fazit

Sowohl Fate als auch NantKwest sind auf dem Weg, die Vorreiter der nächsten Generation von Zelltherapien zu werden, und erfüllen dabei bereits heute alle wünschenswerten Verbesserungen. Und dabei ist NantKwest schon weiter fortgeschritten als Fate, um mit seinen Living Drugs in a Bag eine Krebsbehandlung beim Hausarzt mit der Vision durchführen zu lassen, Krebs in Zukunft als eine Art chronische Erkrankung zu betrachten.